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          陳志南院士團隊在腫瘤細胞生物學行爲調控及相關免疫介導機制等方面取得系列重要學術成果

          2019年07月25日 16:34 作者:郝赋因 潘彤 张林川 发布单位:基础医学院 发布范围:公开 阅读:

           

          近日,陈志南团队与美国纪念斯隆凯特琳癌症中心姜学军教授实验室合作,在国际顶级学术期刊Nature杂志发表了研究论文“Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2–YAP signalling”(細胞間相互作用通過NF2-YAP信號調節腫瘤細胞鐵死亡)這是我校首次在CNS頂級學術主刊上以第一署名單位發表論文,第一作者爲吳佼博士,通訊作者爲姜學軍教授和陳志南院士。

          鐵死亡(ferroptosis)是一種由鐵依賴的氧化損傷造成膜脂活性氧自由基積累而引起的新型細胞死亡模式,與凋亡、壞死、自噬等細胞死亡均有較大差別。鐵死亡與器官缺血再灌注損傷、腫瘤抑制、神經退行性疾病的發生發展、抗病毒免疫反應等多種生理病理過程有關。該研究通過二維/三維模型及誘導性CRISPR-Cas9基因敲除系統,首次在間皮瘤和結腸癌中發現了一種新的鐵死亡分子調控機理,發現細胞E-cadherin-Hippo通路抑制腫瘤細胞鐵死亡。通過間皮瘤荷瘤小鼠模型,發現Hippo通路失活會促進腫瘤轉移,但可顯著提高細胞對鐵死亡誘導的敏感性。該研究爲以E-cadherin的下遊分子Merlin作爲間皮瘤等鐵死亡治療敏感性的標志物提供了新思路和新策略,更將爲篩選兼具安全性及有效性的新型鐵死亡誘導劑或抑制劑打下基礎。

          團隊從2018年以來,連續在CD147系列研究及上述領域的專業頂級雜志發表多篇重要論文。

          2018年3月,团队在Blood杂志发表研究论文“Disrupting CD147-RAP2 interaction abrogates erythrocyte invasion byPlasmodium falciparum(幹擾CD147-RAP2相互作用可有效阻滯惡性瘧原蟲入侵紅細胞)(IF 16.562),发现了人红细胞膜上的CD147分子是恶性疟原虫裂殖子入侵红细胞的受体,其裂殖子上的配体是棒状体相关蛋白2(RAP2)。SPR、电镜和活细胞抑制等实验表明,人源化美珀珠单抗能有效靶向抑制CD147-RAP2相互作用,阻止纳虫泡的形成,从而消除红内期疟原虫。该论文第一作者为张梦遥博士,通讯作者为朱平教授和陈志南院士。该美珀珠单抗注射液已申报FDA新药,2019年3月15日美国FDA已批准该药“孤兒藥”資格,將于9月份進入澳洲、非洲開展臨床研究。

          2018年7月,团队在Hepatology发表研究论文“Basolateral CD147 induces hepatocyte polarity loss by E-cadherin ubiquitination and degradation in hepatocellular carcinoma progress”(CD147通過E-cadherin泛素化降解誘導肝細胞極性丟失促進肝癌進展)(IF 14.971),从CD147的肝细胞极性分布,诱导肝细胞极性丢失的作用和分子机制三个方面,系统阐明了CD147促进肝癌发展的分子机制。首次发现CD147诱导肝细胞极性丢失并促进肝癌发生发展,从全新的角度阐释了CD147激活Hakai,从而泛素化降解E-cadherin的调控机理,为肝癌发生机制提供了新的理论依据。同时CD147作为该通路的一个重要靶点分子,为发展抗肝癌的多靶点联合用药提供了理论基础。该论文第一作者为陆蒙博士,通讯作者为边惠洁教授和陈志南院士。

          2018年9月,团队在Autophagy发表研究论文“TNFAIP3-DEPTOR complex regulates inflammasome secretion through autophagy in ankylosing spondylitis monocytes”(強直性脊柱炎單核細胞中TNFAIP3-DEPTOR複合物通過自噬調控炎性小體功能)(IF 11.059),发现TNFAIP3-DEPTOR复合体能够促进细胞自噬,并增强细胞自噬对炎性小体的降解,进而抑制单核细胞IL-1β分泌。强直性脊柱炎患者单核细胞中TNFAIP3相关复合物及其自噬-炎性小体调控的缺失与体内炎症环境密切相关,在疾病发生发展中发挥重要作用。该论文第一作者为翟月博士,通讯作者为朱平教授和陈志南院士。

          2019年4月,团队在Hepatology发表研究论文“RIP3 deficiency recruits myeloid-derived suppressor cells to hepatocellular carcinoma through the CXCL1-CXCR2 axis”(RIP3通過CXCL1-CXCR2軸調控髓系來源抑制性細胞趨化募集促進肝癌免疫逃逸),首次發現受體相互作用蛋白激酶3(RIP3)缺失調控髓系來源抑制性細胞(MDSCs)的趨化募集,促進肝癌免疫逃逸的作用及分子調控機制,揭示了RIP3缺失通過P65-CXCL1-CXCR2新通路趨化募集MDSCs至腫瘤組織。該研究爲進一步解析肝髒貯存免疫細胞識別活化與肝髒腫瘤免疫逃逸的交互作用及其靶向治療提供了理論基礎,爲以RIP3、CXCR2關鍵靶點的抗腫瘤免疫靶向藥物研發提供了重要依據。該論文第一作者爲李一鳴博士研究生,通訊作者爲唐娟副教授和陳志南院士。